脑卒中是一种急性脑血管疾病，包括出血性和缺血性卒中。缺血性脑卒中约占所有卒中的70%，是全球主要死亡原因之一。缺氧和脑缺血可导致严重的临床症状，如偏瘫、偏盲、失语等。其中，炎症对脑缺血再灌注后的预后有重要影响。因此，抑制炎症对于有效治疗缺血性卒中至关重要。缺血性脑卒中的高致残率和死亡率给患者、其家庭和社会带来了严重的负担。然而，目前缺乏有效的治疗方法和药物。近年来，生物活性肽逐渐成为国内外研究热点，有研究发现某些小肽类药物可以有效提高缺血性脑卒中的治疗效果。然而，这些远远不足以满足该疾病的需要，澳门英皇娱乐多肽药物治疗缺血性脑病的研究仍然较少，多肽的炎症抑制和神经保护作用有待进一步探索。

近日，昆明医科大学基础医学院杨新旺博士团队从两栖动物泽蛙的皮肤中鉴定了一种新的神经保护肽，与NCBI数据库中报道的所有其他生物活性青蛙肽不同。因此，作者认为这是一个新的序列，并将其命名为Neuroprotective Peptide 1 (NP1)。与之前报道的具有抗卒中特性的天然肽(如OM-LV20、Exendin-4和sylvestin)相比，NP1的氨基酸序列较短，分子量较低，并且有一对分子内二硫键。随后，作者发现NP1不具有溶血活性及急性毒性，不会对大鼠的主要器官造成不良影响，在体内外均表现出生物安全性。并且值得注意的是，NP1能够有效穿过血脑屏障进入脑组织中发挥作用。接下来，研究者构建了大鼠大脑中动脉闭塞再灌注（MCAO/R）模型和类神经元PC12细胞构建氧糖剥夺再灌注（OGD/R）模型，评估NP1的神经保护活性。在动物水平上，NP1的干预（腹腔注射）显著减少脑梗死面积，缓解了神经功能障碍，缓解I/R引起的脑细胞损伤，增加I/R后72 h大鼠的神经元存活率。此外，在细胞水平上，NP1减少了体外OGD/R损伤后的PC12细胞死亡数量。随后的研究结果表明，NP1能有效降低缺血缺氧导致的体内和体外IL-1β和TNF-α的表达增高。进一步地，为了明确NP1发挥神经保护作用的分子机制，研究者采用miRNA测序来阐明与NP1抗卒中特性相关的神经保护机制。通过对测序结果的分析，作者发现miR-6328和IKKβ可能为NP1发挥神经保护作用的关键作用靶点并进行了后续探索和验证。结果显示在I/R损伤后72小时, miR-6328表达增加，而IKKβ表达下降，NP1进一步降低了I/R后大鼠大脑皮质中IKKβ的表达。此外，NP1通过靶向miR-6328调控IKKβ的表达。由于I/R后48 h IKKβ的增加趋势最明显，作者进一步分析了该时间点IKKβ的表达以及NF-κB p65和I-κB的磷酸化情况，以明确NP1的神经保护作用。结果显示，I/R48小时后IKKβ的表达及NF-κB p65和I-κB的磷酸化均显著增加，此时NF-κB通路被激活。然而，NP1干预有效地缓解了这一趋势。因此，杨新旺博士团队推测NP1通过miR-6328介导IKKβ抑制，从而抑制I-κB和NF-κB p65磷酸化，减轻大鼠I/R后的炎症，以发挥神经保护作用。

综上所述，该研究鉴定了一个新型活性肽NP1，且发现NP1通过miR-6328/IKKβ/NF-κB分子轴抗炎从而缓解脑缺血再灌注损伤。这项研究不仅提供了外源性多肽候选药物和内源性小核酸候选药物，而且为缺血性脑卒中的治疗提供了新的药物靶点，同时强调了活性肽作为分子探针在解析重大疾病机理中所发挥的独特作用。

这项研究以“A short peptide exerts neuroprotective effects on cerebral ischemia-reperfusion injury by reducing inflammation via the miR-6328/IKKβ/NF-κB axis”为题发表于Journal of Neuroinflammation（一区top，IF=9.587）。昆明医科大学基础医学院博士研究生李依林为主要第一作者。本研究得到了国家自然科学基金项目、澳门英皇娱乐应用基础研究项目、澳门英皇娱乐神经系统疾病诊疗中心应用研究基金等项目的资助。

 文章链接：https://doi.org/10.1186/s12974-023-02739-4